我國新冠特效藥或再出“黑馬”,能防變異株!
◎本報記者 張佳星
0.6克抗體一針,一針管一個月!
在北京地壇醫(yī)院,新冠感染者接受了我國自主研發(fā)的名為DXP-604的“同情用藥”。使用后患者體內(nèi)病毒載量大幅下降,憋喘、味嗅覺減退等癥狀明顯好轉(zhuǎn),部分病人已康復(fù)出院。
一線臨床表現(xiàn)使DXP-604有望成為新冠特效藥的“黑馬”,更獨特的是,在其他候選藥大多使用“一對抗體”預(yù)防新冠病毒逃逸時,DXP-604實現(xiàn)了“單個抗體”就能防范變異株。
該藥由北京大學(xué)謝曉亮團隊與丹序生物聯(lián)合開發(fā)。11月16日,科技日報記者就此獨家采訪了研發(fā)團隊帶頭人——北京大學(xué)李兆基講席教授謝曉亮。他表示,單個抗體取代“抗體對”的特點使它的生產(chǎn)成本將是其他候選藥的三分之一以下,目前丹序已與國藥集團中國生物達成合作開發(fā)意向。
新冠特效藥,長啥樣?
DXP-604是一種中和抗體藥物,它的原型是人體里本來就有的中和抗體。在與新冠病毒過招后,患者本人的免疫機制會擇優(yōu)選出“會打仗”的中和抗體。
這一步算“海選”,特效藥就在其中。問題是,特效藥必須優(yōu)中選優(yōu)!過去優(yōu)選抗體用時需要以年計,因為中和抗體底數(shù)巨大,成千上萬,而且痕量捕捉不到。高通量單細胞基因測序技術(shù)的發(fā)明,讓研究者可以逐個細胞快速翻找。
作為單細胞基因組學(xué)的開拓者,謝曉亮的實驗室有著領(lǐng)先國際的技術(shù)優(yōu)勢。在全球競速研發(fā)中,抗體藥研發(fā)就像沙石淘金,翻得石頭越多越可能捕獲最強抗體。
北大團隊在短短幾個月內(nèi)實現(xiàn)了對8000余個候選抗體的篩選。數(shù)據(jù)顯示,基于超幾倍篩選,北大團隊篩選出多個特效候選藥,DXP-604就是其中的佼佼者。
這也是為什么該藥用于治療時僅需0.6克,而且還能更少!拔覀冋谧雠榔聦嶒灒苡锌赡0.3克就夠。”謝曉亮說。
病毒逃逸,怎么防?
新冠特效藥研發(fā)瞬息萬變!22個月來,全球資源快速聚集;幾個月來,一大批候選藥因病毒頻繁變異慘痛“折戟”。
新冠疫情反復(fù)、復(fù)雜對新冠特效藥提出了應(yīng)對變異的更高要求?贵w配對是一種常用策略,兩個抗體與病毒的結(jié)合位點不同,當一個抗體失效時,另一個還可以抑制病毒,例如,再生元和禮來都采用了抗體對,但都有一個抗體被德爾塔株逃逸了。
“我們有一個候選藥DXP-593就被德爾塔株逃逸了。”謝曉亮說,它的藥效很高,反而給病毒施加了巨大的進化壓力,新冠病毒的氨基酸序列發(fā)生變化,抗體失效。
逃逸代價慘痛。謝曉亮沒有諱言:近一億元的研發(fā)經(jīng)費打了水漂。
怎么辦?謝曉亮團隊原本打算將DXP-593與DXP-604合用,但一種全新的研究方法卻帶來了意外驚喜,單用DXP-604就能防住變異株。
“我們最新發(fā)展了一種高通量酵母顯示技術(shù),把新冠病毒蛋白(S蛋白)受體結(jié)合域的單點突變的所有4000多種可能逐一與中和抗體做了測試!敝x曉亮說,新技術(shù)能清晰顯示在不同抗體藥物中,新冠病毒逃逸的可能性。
真實世界中出現(xiàn)的“逃逸”一一被驗證,例如,上述兩家跨國藥企“折戟”的候選藥在測試結(jié)果中也顯示會在德爾塔變異位點處發(fā)生逃逸。
DXP-604的測試結(jié)果令人意想不到,它給了新冠病毒一個“兩難”困局:要么不變異,被DXP-604中和,要么變異“出圈”,但會變化多到很難再結(jié)合到人體細胞上。讓新冠病毒落入“不變等死、變是找死”的境地是DXP-604的“殺手锏”。
為了驗證結(jié)果,團隊還與第三方團隊合作利用假病毒平臺,做了真正的突變逃逸“對戰(zhàn)”,結(jié)果一致。
Super抗體上市計劃如何?
“它就是我們要找的Super抗體!被仡^看一路走來的曲折,謝曉亮總結(jié),抗體特效藥并不是全方位的越“強勢”越好,太強勢會讓病毒變異重生,DXP-604在競爭位點上做到恰到好處,最終是“打著太極”讓病毒走投無路而死。
“我們擁有了一個全譜的、能夠抵抗所有RBD區(qū)單點突變的抗體,足以中和所有現(xiàn)存的變異株,并最大程度上不會被未來的變異株所逃逸。”謝曉亮說。
關(guān)于DXP-604的臨床試驗和上市時間表,謝曉亮介紹,正在開展國內(nèi)Ⅱ期臨床試驗,已與國藥集團中國生物接洽,推進海外Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。北京市已批準DXP-604作為“同情用藥”在北京地壇醫(yī)院臨床救治,目前臨床試驗和“同情用藥”的藥物均由藥明生物生產(chǎn)。謝曉亮表示,希望我國自主研發(fā)的新冠特效藥早日面世。